ΔΙΑΤΡΟΦΙΚΗ ΓΟΝΙΔΩΜΑΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ

Annamaria Castellazzi, Piercarlo Salari

Η γενετική προδιάθεση και οι περιβαλλοντικές αλλαγές συχνά συνδέονται με

την αιτιολογία διαφόρων πολύπλοκων παθολογιών, συμπεριλαμβανομένου του

καρδιομεταβολικού συνδρόμου (CMS), που περιλαμβάνει διαταραχή των επιπέδων

της γλυκόζης στο πλάσμα, αντίσταση στην ινσουλίνη και παχυσαρκία. Οι διατροφικοί

παράγοντες παίζουν σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη και εξέλιξη αυτών των

ασθενειών τόσο άμεσα όσο και μέσω αλληλεπιδράσεων μεταξύ γονότυπου και

περιβάλλοντος (van Vliet-Ostaptchouk JV et al, 2012). Ειδικότερα, η λιπώδης

διήθηση του ήπατος μη οφειλόμενη σε αλκοόλ (NAFLD), η οποία περιλαμβάνει μια

σειρά από επιπλοκές που κυμαίνονται από στεατοηπατίτιδα έως κίρρωση, είναι η

κύρια ηπατική διαταραχή που σχετίζεται με το μεταβολικό σύνδρομο. Αρκετές

μελέτες έχουν δείξει ότι ορισμένοι γενετικοί παράγοντες μπορούν να συμβάλλουν σε

αυτές τις παθολογίες με διαφορετικούς τρόπους, ωστόσο χρειάζονται ακόμα πολλές

πληροφορίες που αφορούν τον βιολογικό και παθοφυσιολογικό ρόλο των γονιδίων

και την ευαισθησία ορισμένων γονιδιακών τόπων (Waller-Evans H et al, 2013)

Μερικά γονοτυπικά χαρακτηριστικά που επιδρούν πάνω στην ευαισθησία για

την ανάπτυξη μιας δεδομένης ασθένειας επηρεάζονται από διατροφικά ερεθίσματα

και αναμφίβολα κατέχουν ένα σημαντικό ρόλο στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας και

του μεταβολικού συνδρόμου. Οι μεταβολικές και ορμονικές απαντήσεις στις

διατροφικές αλλαγές εμπλέκουν ένα πολύπλοκο δίκτυο ρυθμιστικών μηχανισμών που

στοχεύουν στον έλεγχο της ομοιόστασης των λιπιδίων και της γλυκόζης. Η απώλεια

αυτών των προσαρμοστικούς μηχανισμών, μετά από αλληλεπιδράσεις γονιδίου-

περιβάλλοντος, μπορεί να οδηγήσει προοδευτικά στην ανάπτυξη αντίστασης στην

ινσουλίνη, στην παχυσαρκία και στο NAFLD. Σε αυτή την κατεύθυνση, μελέτες που

έγιναν σε μοντέλα ποντικών επέτρεψαν να εμβαθύνουν τις γενετικές γνώσεις και να

κατανοηθεί καλύτερα η επίδραση των διατροφικών αλλαγών στην παθογένεση του

CMS και του NAFLD (Grarup N et al, 2014; Zheng JS et al, 2013).

Η μελέτη των αλληλεπιδράσεων μεταξύ γονιδιωματικής και διατροφής

(Genome - Wide Association Studies, GWAS), που περιλαμβάνει τόσο τη

διατροφογονιδιωματική όσο και τη διατροφογενετική, αντιπροσωπεύει ένα

αναδυόμενο πεδίο έρευνας που θα μπορούσε να οδηγήσει στη σύνταξη

κατευθυντήριων διατροφικών γραμμών χρήσιμων για την πρόληψη χρόνιων

ασθενειών. Η διατροφογονιδιωματική διερευνά τις επιδράσεις των τροφών ή

διατροφικών παραγόντων στη γονιδιακή έκφραση, τη μεθυλίωση του DNA, το

πρωτέωμα και το μεταβόλωμα και εξηγεί επίσης πώς μπορούν τα γονίδια να

επηρεάσουν την ανάπτυξη ασθενειών που σχετίζονται με την διατροφή. Η

διατροφογονιδιωματική μπορεί επίσης να είναι

χρήσιμη για την κατανόηση του τρόπου με τον οποίο τα θρεπτικά συστατικά

επηρεάζουν τις μεταβολικές οδούς που παρατηρούνται μεταβλημένες στα αρχικά

στάδια των παθολογιών που σχετίζονται με τη διατροφή. Τα GWAS βασίζονται στην

υπόθεση «κοινή ασθένεια, κοινή παραλλαγή» η οποία καθιερώνει ότι τα κοινά

μεταλλαγμένα αλληλόμορφα που υπάρχουν σε περισσότερο από το 1-5% του

πληθυσμού είναι οι κύριοι παράγοντες πουσυμβάλλουν στη γενετική ευαισθησία των

ασθενειών. (Yang TH et al, 2013; Gresham D et al, 2008). Οι μελέτες για την

αλληλεπίδραση μεταξύ γονιδιωματικής και διατροφής έχουν φέρει στην επιφάνεια

εκτός από τη συσχέτιση μεταξύ ορισμένων γονιδιακών τόπων και γενετικές

παθολογίες διαφόρων τύπων, επίσης τη συσχέτιση μεταξύ της έκφρασης ορισμένων

ειδικών γονιδίων και την ανάπτυξη παθολογιών όπως π.χ ο διαβήτης τύπου Ι και ΙΙ,

παθολογίες φλεγμονώδεις του εντέρου, το καρκίνο του μαστού και του προστάτη, το

άσθμα και τη στεφανιαία νόσο. Έχουν εξακριβωθεί νέοι γονιδιακοί τόποι που

συμβάλλουν στην αύξηση του ΔΜΣ και στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας,

αποδεικνύοντας επίσης πώς ορισμένες αλλαγές στη γονιδιακή έκφραση βρίσκονται

στη βάση της έναρξης διαφόρων παθολογιών, συμπεριλαμβανομένης της

παχυσαρκίας (Chial H, Craig J, 2008).

Μια μελέτη για την αλληλεπίδραση μεταξύ γονιδίων και παχυσαρκίας που

ονομάζεται «Framingham Heart Study» αναγνώρισε μια παραλλαγή 10 kb ανάντη του

γονιδίου INSIG2 (insulin-induced gene-2) το οποίο θα μπορούσε να συνδεθεί με

παθολογία, αλλά χωρίς μεταγενέστερες επιβεβαιώσεις. Ο γονιδιακός τόπος FTO

(γονίδιο που σχετίζεται με τη μάζα λίπους και την παχυσαρκία) ήταν αντίθετα ένα

από τους πρώτους τόπους που αναγνωρίστηκε ως ένας από τους κύριους παράγοντες

κινδύνου για την παχυσαρκία, δεδομένου ότι σχετίζεται στενά με την αύξηση του

ΔΜΣ (Long MT, Fox CS, 2016; Hinney A et al, 2007).

Σε μια μελέτη μετα-ανάλυσης που συνέκρινε διαφορετικές μελέτες σχετικές

με την αλληλεπίδραση μεταξύ γονιδίων και παχυσαρκίας, εξετάσθηκαν 16.876

άτομα, από τα οποία τα 11.012 χωρίστηκαν σε 4 κοόρτες εντός του ευρωπαϊκού

πληθυσμού. Από αυτά τα 5864 άτομα προέρχονταν από 3 σειρές μελετών ειδικών

περιπτώσεων για την παχυσαρκία. Οι διάφορες μελέτες που ελήφθησαν υπόψη

τόνισαν την παρουσία μιας αλληλικής παραλλαγής που χαρτογραφεί 188 kb του

γονιδίου MC4R (υποδοχέα μελανοκορτίνης-4). το οποίο έχει σημαντικό ρόλο στην

ανάπτυξη μονογονιδιακών μορφών παχυσαρκίας.

Η μελέτη GIANT (genomic investigation of anthropometric traits) και άλλες

γονιδιωματικές μελέτες σε πληθυσμό της Ευρώπης έχουν επισημάνει έναν αρκετά

μεγάλο αριθμό γονιδιακών τόπων που εμπλέκονται στην ανάπτυξη της παχυσαρκίας,

για να αναφέρουμε μερικά: NEGR1 ((neuronal growth regulator 1), ένας τόπος κοντά

στο TMEM18 (transmembrane protein 18), SH2B1 (SH2B adaptor protein 1) και

έναν τόπο κοντά στο KCTD15 (potassium channel tetramerization domain containing

15) (Willer CJ et al, 2009).

Η εμβάθυνση της γνώσης σχετικά με το ρόλο που έχουν τα γονίδια

στηρύθμιση της φυσιολογικής κατάστασης του οργανισμού ή στην παθογένεση

ορισμένων χρόνιων ασθενειώνόπως η παχυσαρκία είναι το πρώτο βήμα για να

κατανοήσουμε εάν και πώς μπορούν τα θρεπτικά συστατικά με κάποιο τρόπο να

επηρεάζουν την έκφραση ορισμένων βασικών γονιδίων (Εικόνα 1)

Δίαφορες μελέτες έχουν επικεντρωθεί στην αλληλεπίδραση μεταξύ θρεπτικών ουσιών

και παραλλαγών γονιδίων (SNPs, Single-Nucleotide polymorphisms) που

εμπλέκονται στην ανάπτυξη συμπτωμάτων που σχετίζονται με την παχυσαρκία. Οι

Sonested et al έχουν επισημάνει τις αλληλεπιδράσεις μεταξύ της ενέργειας που

ενσωματώνεται από την πρόσληψη των λιπιδίων (P=0,04) ή των υδατανθράκων

(P=0,001) και των παραλλαγών του γονιδίου FTO (rs9939609) και τις επιπτώσεις

αυτού στον ΔΜΣ 4839 ατόμων. Μεταξύ των συμμετεχόντων με υψηλή πρόσληψη

λίπους ή υδατάνθρακών, τα άτομα που έιχαν την παραλλαγή ΑΑ στη γονιδιακή

αλληλουχία του γονιδίου FTO rs9939609 παρουσίαζαν υψηλότερο ΔΜΣ από

εκείνους με την παραλλαγή ΤΤ.

Σε μια μελέτη που χρηματοδοτήθηκε από το δίκτυο GOLDN (Genetics of

Lipid Lowering Drugs and Diet Network) παρατηρήθηκε ότι τα άτομα που έφεραν

την αλληλόμορφη παραλλαγή ADIPOQ (adiponectin, C1Q and collagen domain

containing) - 11391A (AA+GA) είχαν βάρος (P=0,029), ΔΜΣ (P=0,019), περίμετρος

μέσης (P=0,003) και περίμετρο μέσης (P=0,004), σημαντικά χαμηλότερα σε

σύγκριση με τους μη φορείς της αλληλόμορφης παραλλαγής. Επίσης τα άτομα που

είχαν υψηλή πρόσληψη μονοακόρεστων λιπαρών οξέων, φορείς της παραλλαγής -

11391A, είχε χαμηλότερο ΔΜΣ (P=0,002) και μειωμένο κίνδυνο εμφάνισης

παχυσαρκίας (odd ratios =0,52, 95% CI=0,28 ~0,96, P=0,031). Τέλος,

υπογραμμίστηκε ότι η αλληλεπίδραση μεταξύ γονιδίων και θρεπτικών συστατικών

μπορεί να επηρρελασει τον κίνδυνο εμφάνισης παχυσαρκίας (Warodomwichit D et al,

2009).

Στη βάση της παχυσαρκίας υπάρχει μια περίπλοκη σχέση μεταξύ γονιδίων και

περιβαλλοντικών παραγόντων, στην οποία συνδέεται επίσης ένας αυξημένος

κίνδυνος εμφάνισης χρόνιων παθολογικών καταστάσεων όπως τα καρδιαγγειακά

νοσήματα, διαβήτης τύπου 2, αρθρίτιδα, υπέρταση και ορισμένες μορφές καρκίνου. Η

πρόσληψη θρεπτικών συστατικών είναι από μόνη της ένας σημαντικός

περιβαλλοντικός παράγοντας για την ανάπτυξη της παχυσαρκίας και αρκετές έρευνες

έχουν επιβεβαιώσει ότι τα αποτελέσματα είναι εξαρτώνται αυστηρά από την ποιότητα

και την ποσότητα των θρεπτικών συστατικών, αν και δεν υπάρχουν ακόμη

διαμεσολαβητικές μελέτες για το θέμα αυτό.

Είναι λοιπόν σαφές ότι, η όμοια πρόσληψη θρεπτικών συστατικών, σε δύο

διαφορετικά άτομα μπορεί να προκαλέσει διαφορές όσον αφορά στον μεγαλύτερο ή

μικρότερο κίνδυνο παχυσαρκίας και αυτό οφείλεται στις παραλλαγές των γονιδίων.

Τα χαρακτηριστικά της διατροφογονιδιωματικής προσπαθούν να εξηγήσουν τη σχέση

μεταξύ συγκεκριμένων θρεπτικών ουσιών, των παραλλαγών των γονιδίων και της

παχυσαρκίας. Η διατροφογεντική εκτός από το να παρουσιάσει μια μια διαφορετική

και καινοτόμο προσέγγιση στην έρευνα για την παχυσαρκία, προσφέρει επίσης μια

αποτελεσματική θεραπεία αυτής της παθολογίας χάρη σε «εξατομικευμένες»

διατροφικές συμβουλές που προκύπτουν από το ατομικό γενετικό προφίλ (Raqib R,

CraviotoΑ, 2009).

Αν και πολλές παραλλαγές γονιδίων που επηρεάζουν την ανάπτυξη της

παχυσαρκίας έχουν χαρακτηριστεί σε όλο τον κόσμο, ωστόσο, υπάρχουν διαφορές

που σχετίζονται με την γεωγραφική περιοχή και εθνικότητα. Ως εκ τούτου,

απαιτούνται ακόμη περαιτέρω μελέτες ώστε να κατανοηθούν καλύτερα οι γονιδιακές

παραλλαγές που σχετίζονται με την παχυσαρκία και οι σχέσεις μεταξύ αυτών, για την

εισαγωγή ορισμένων τύπων θρεπτικών συστατικών και τη πρακτική θεραπεία των

παχύσαρκων ασθενών. Επιπλέον, αυτές οι μελέτες θα έδιναν επίσης μια λύση σε ένα

πρόβλημα σημαντικό για τη δημόσια υγεία και θα ευνοούσαν την εξατομικευμένη

πρόληψη σε αυτή τη παθολογία

Βιβλιογραφία

 Chial H, Craig J. Genome-wide association studies (GWAS) and obesity.

Nature Education 2008;1: 80.

 Doo M, Kim Y. Obesity: interactions of genome and nutrients intake. Prev

Nutr Food Sci 2015; 20 (1): 1-7.

 Grarup N, Sandholt CH, Hansen T, Pedersen O. Genetic susceptibility to type

2 diabetes and obesity:from genome-wide association studies to rare variants

and beyond. Diabetologia 2014; 57 (8): 1528-41.

 Gresham D, Dunham MJ, Botstein D. Comparing whole genomes using DNA

microarrays. Nat Rev Genet 2008;9: 291-302.

 Hinney A, Nguyen TT, Scherag A, Friedel S, Brönner G, Müller TD, Grallert

H, Illig T, Wichmann HE, Rief W, Schäfer H,

 Hebebrand J. Genome wide association (GWA) study for early onset extreme

obesity supports the role of fat mass and obesity associated gene (FTO)

variants. PLoS One 2007; 2 (12): e1361.

 Long MT, Fox CS. The Framingham Heart Study - 67 years of discovery in

metabolic disease. Nat Rev Endocrinol2016; 18.

 Raqib R, Cravioto A. Nutrition, immunology, and genetics: future

perspectives. Nutr Rev 2009; 67 (Suppl 2): S227-36.

 Sonestedt E, Roos C, Gullberg B, Ericson U, Wirfält E, Orho-Melander M. Fat

and carbohydrate intake modify the association between genetic variation in

the FTO genotype and obesity. Am J Clin Nutr 2009; 90 (5): 1418-25.

 van Vliet-Ostaptchouk JV, Snieder H, Lagou V. Gene-Lifestyle Interactions in

Obesity. Curr Nutr Rep 2012; 1:184-196.

 Waller-Evans H, Hue C, Fearnside J, Rothwell AR, Lockstone HE, Caldérari

S, Wilder SP, Cazier JB, Scott J, Gauguier

 D. Nutrigenomics of high fat diet induced obesity in mice suggests

relationships between susceptibility to fatty liver disease and the proteasome.

 PLoS One 2013; 8 (12): e82825.

 Warodomwichit D, Shen J, Arnett DK, Tsai MY, Kabagambe EK, Peacock

JM, Hixson JE, Straka RJ, Province MA, An

 P, Lai CQ, Parnell LD, Borecki IB, Ordovas JM. ADIPOQ polymorphisms,

monounsaturated fatty acids, and obesity risk: the GOLDN study. Obesity

(Silver Spring) 2009; 17 (3): 510-7.

 Willer CJ, Speliotes EK, Loos RJ, Li S, Lindgren CM, Heid IM, Berndt SI,

Elliott AL, et al. Genetic Investigation of

 Anthropometric Traits Consortium. Six new loci associated with body mass

index highlight a neuronal influence on body weight regulation. Nat Genet

2009; 41 (1): 25-34.

 Yang TH, Kon M, DeLisi C. Genome-wide association studies. Methods Mol

Biol 2013; 939: 233-51.

 Zheng JS, Arnett DK, Parnell LD, Lee YC, Ma Y, Smith CE, Richardson K,

Li D, Borecki IB, Tucker KL, Ordovás JM, Lai

 CQ. Polyunsaturated Fatty Acids Modulate the Association between PIK3CA-

KCNMB3 Genetic Variants and Insulin Resistance. PLoS One 2013; 8 (6):

e67394.